擠縮制粒技術解決中藥膠囊制劑難題

在中藥制劑的研發中，人們在選擇劑型時多考慮膠囊劑，因為膠囊劑具有制備工藝相對簡單、能掩蓋藥物不良氣味以及患者順應性好等優點。但中藥膠囊劑也普遍存在載藥量有限導致服用粒數多、填充內容物易吸潮粘結、顆粒圓整度不好等問題。近年來，我國的科研人員從成型工藝的角度，改進制粒技術，得到一種新型制粒技術---擠縮制粒技術，為決解或改善中藥固體制劑存在的上述共性問題提供了新思路。本組文章對擠縮制粒技術的特點、應用等進行了全面介紹，有較強的實用性。  　　中藥膠囊劑生產工藝難題待破解  　　中藥膠囊劑普遍存在載藥量有限導致服用粒數多、填充內容物易吸潮粘結、顆粒圓整度不好等共性問題，其中服用粒數多和填充內容物易吸潮粘結是亟待解決的重點問題。  　　服用粒數較多中藥膠囊普遍服用粒數過多，特別是一些含滋補性藥材較多的復方，如：百令膠囊，一次5～1 5粒，一日3次；胃太平膠囊，一次8粒，一日3次；桂附地黃膠囊，一次7粒，一日2次。膠囊服用粒數過多主要與原料提取后過高的固形物收率、輔料的用量及中藥各種制粒方法存在不足有關。  　　對于固形物收率過高，目前常采用靜置沉淀法、水提醇沉法、加入澄清劑濾過法、高速離心濾過法等工藝手段，減少原料提取中有關雜質，以降低其浸出物量。但由于中藥制劑的物質基礎研究中，特別是復方制劑的物質基礎研究暫難取得突破，所以從提取藝工方面來減少膠囊服用粒數較為困難。  　　輔料應用在現代制劑的開發、使用中占有極為重要的地位。目前中藥提取物尚為粗提物，體積較大，加上輔料的使用，使得服用體積更大，膠囊劑服用粒數增多。而且，現有制粒技術存在或多或少的問題，所制備顆粒不能達到減少膠囊劑粒數或縮小囊殼型號的目的。  　　吸潮粘結由于填充膠囊的內容物成分和形式復雜多樣，大部分膠囊在貯藏過程中常出現顆粒吸潮、粘結甚至霉變的現象，成為影響藥品質量和療效的重要原因之一?，F在一般是通過使用包裝材料來改善這種情況，常用的辦法是在鋁塑板外加防潮鋁塑袋，以達到防潮目的。  　　中藥膠囊劑的內容物一般為顆粒。但是由于現有制粒技術存在的問題，導致所制顆粒大小不均勻，外觀不圓整。正是由于顆粒自身密度小，比表面積大的性質，致使其吸濕性無法有效改善，這也是膠囊劑內容物易吸潮粘結的原因之一，同時使得顆粒包衣技術較難實現，且不便于分裝。  　　我國學者提出擠縮制粒技術  　　中藥制劑工藝分為提取工藝和成型工藝兩部分，選擇從研究相對較少的成型工藝切入，從制粒角度入手，或許能夠有效解決中藥膠囊劑的上述問題。我國有學者設想采用“壓縮顆粒裝膠囊”（如壓縮餅干）的理念來解決中藥膠囊劑生產存在的共性問題。  　　假設膠囊總容積為V，制劑日服用量為M，根據公式M=ρV可知，由于M一定，要減少V，就必須增大顆粒的堆密度ρ，即要減少服用粒數就必須顯著增大顆粒堆密度。若制備的顆粒比表面積縮小，外觀光滑圓整，質地緊密，不僅自身抗引濕性強，且便于包衣。通過薄膜包衣，不僅可以更加有效地增強顆?？挂凉裥?，還可以通過包裹特殊材料做成新型給藥系統，同時還能改變顆粒外觀色澤，提高患者順應性。  　　目前各種制粒技術，包括濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒、流化床制粒等，所制顆粒不是表面粗糙，比表面積大，就是質地疏松，堆密度小，沒有一種方法能夠滿足既減少膠囊粒數，又解決或改善顆粒防潮粘結的要求。  　　為了使所制顆粒達到要求，在擠壓制粒技術的基礎上，我國的科研人員通過改進其制粒原理，得到了一種新型制粒技術———擠縮制粒技術，即采用雙螺桿強壓式制粒機為主要工藝設備，先將物料經過潤濕混料后，制成軟材，再通過硬性擠壓、旋轉切粒、摩擦滾圓、干燥膨脹成球4個步驟制成球形或類球形的顆粒，所制顆粒命名為“擠縮顆粒”或 “ 壓縮顆粒”。  　　擠縮制粒技術可增大顆粒堆密度，在不改變單服劑量的同時提高膠囊劑裝量；制備膠囊劑時少用或不用輔料，從而達到減少膠囊劑服用粒數或縮小囊殼型號，提高患者順應性的目的。另外，這一技術能夠有效地減小顆粒比表面積，增大顆粒緊密度，從而防止吸附較多水分，達到防潮的目的。同時由于所制顆粒外觀圓整，真球度高，強度大，便于進行顆粒包衣，通過包衣，能更有效地起到防潮作用。  　　擠縮制粒技術應用前景值得期待  　　擠縮顆粒技術為中藥新藥、新制劑的研究開發帶來了新思路，可著重在以下領域進行推廣應用。  　　一是應用于中藥制劑的二次開發。某些改劑型品種，由于浸出物較多，導致單服劑量大，劑型選擇時不能選擇膠囊劑、片劑等載藥量較小的劑型，而只能選擇顆粒劑、丸劑等劑型，雖然載藥量大，但是缺乏市場競爭力。某些服用粒數多的仿制品種，以增加藥味薄層鑒別或提高樣品含量限度來提高品種質量，經過仿制后，患者順應性仍然很差。  　　若將擠縮制粒用于中藥制劑的二次開發，通過減少服用粒數或縮小囊殼型號，不僅在劑型選擇時可考慮膠囊劑、片劑等載藥量較小的劑型，而且所制品種能明顯提高患者順應性，增強市場競爭力。  　　二是應用于新型給藥系統。以緩釋微丸釋藥機制中的脈沖釋藥系統為例，脈沖釋藥微丸亦稱時控爆裂系統（T ES），以定時控制方式在胃腸道特定部位（如胃、結腸）釋藥，其釋藥方式符合人體晝夜節律變化。  　　這種微丸從內到外分為四層：丸芯-藥物層-膨脹層-水不溶性聚合物外層衣膜。通常以糖丸為丸芯，分別以親水及疏水藥物為藥物層，再裹以膨脹層，zui后以乙基纖維素為外層衣膜做成TES。  　　研究發現TES的大小取決于丸芯大小、藥物層及膨脹層厚度，釋藥速度取決于藥物的溶解性，而不依賴于外界的pH值（因為膜的破裂不受 pH的影響），所以丸芯制備好壞決定了微丸好壞。所制丸芯要求大小均勻、圓整，成球性好，有一定強度，而壓縮顆粒能夠滿足這些要求，故可考慮用來制備緩釋微丸的丸芯。  　　此外，擠縮制粒技術不僅可用于膠囊劑的制備，還可以應用到顆粒劑、微丸等劑型。研究發現，含量在80% 以上的物料制成擠縮顆粒后，在一定溫度條件下，顆粒含潤濕劑（一般為水和乙醇）在10%以上時，擠縮顆粒全部膨化成類球形粒子，其外觀形狀*相同于微丸。利用這種粒子可制備顆粒劑、配方顆粒及速溶微丸等。所制顆粒中空膨化，溶 化性和溶散性均較好。  　　擠縮制粒技術的推廣應用還需解決一些基礎問題。*，正如中藥粉碎一樣，不同的粉碎程度可表現出不同的性質。通過100目篩的粉末稱為細粉、過120目篩的稱為zui細粉、過200目的稱為極細粉，那么過300目、 400目又如何表達？因粉末達到一定的細度后，表現出與普通粉末不同的理化性質，于是有了粉體學概念。擠縮顆粒技術是否也有類似情況？與一般擠壓制粒技術比較，同樣都是通過機械力擠壓制粒，不同的只是壓力高低，但是顆粒所表現出來的與其他顆粒不同的理化性質，是否預示擠縮顆?？赡懿煌谝酝魏晤w粒，是否是一種全新的顆粒？這些問題還有待深入的實驗研究來回答。  　　相關鏈接  　　擠縮制粒命名依據  　　*，在工程學中，將通過外用力將物料壓制成一定形狀的制粒技術統稱為壓縮制粒技術，如干壓制粒，在工程學中也可稱為壓縮制粒，而在藥劑學中提到的擠壓制粒，同樣是壓縮制粒的一種形式；第二，根據技術特點，采用強大推進力稱之為“壓”，與其他顆粒比較，單位質量顆粒比表面積減小稱之為“縮”，本技術是在原有擠壓技術上的改進， 為了便于區分，故將技術暫命名為“擠縮制粒技術”。  　　應用擠縮制粒技術過程中，發現所制顆粒在一定溫度條件下干燥易產生膨脹，有時甚至發生爆裂現象；所制顆粒色澤普遍加深及某些全生藥粉顆粒崩解時限不合格等現象。這些現象不同于其他制粒方法所制顆粒，證明強擠壓后顆粒物理性質可能發生一定改變。故將擠縮制粒技術所制顆粒稱為“擠縮顆粒”或“壓縮顆粒”。  擠縮制?；驹砑凹夹g特點  　　擠縮制粒采用雙螺桿強壓式制粒機為工藝設備，將潤濕劑混料制成的軟材通過機器后，經過硬性擠壓、旋轉切粒、干燥而制成球形的或類球形外觀圓整、表面光滑的顆粒。  　　擠縮制粒技術主要特點概括起來包括以下三個方面。一是所制顆粒密度較普通顆粒大，使用這種顆粒填充膠囊，填充量將顯著增加。以0 號膠囊為例，zui大填充量可達到0.65克（一般來講，其他顆粒zui大填充量為0.50克） 。這種技術不但使膠囊載藥量得到增加，而且在不改變原單服劑量的同時，減少了服用粒數。二是顆粒比表面積小，外觀光滑圓整，質地緊密。三是能有效降低制劑輔料使用量，對于提取制劑，使用輔料的比例水浸膏為3%～8%，醇浸膏為8 %～15%，中藥原粉一般無需輔料。